Nel 1851 si trasferì in Africa, prima a Tunisi e poi ad Alessandria d'Egitto, e cinque anni più tardi compì la sua prima spedizione risalendo il Nilo ed esplorando le aree circostanti fino al fiume Sobat.

Successivamente Carlo effettuò ulteriori esplorazioni che gli consentirono di visitare e scoprire diverse regioni africane e di venire a contatto con molte popolazioni indigene fino ad allora sconosciute.

Durante i suoi viaggi l'esploratore ebbe modo di studiare la flora e la fauna locale nonché raccogliere reperti di importanza naturalistica e utensili vari delle tribù conosciute.

Piaggia tornò a Lucca nel 1877 dove ricevette molti onori tra i quali la nomina a membro corrispondente della Reale Accademia di Scienze, Lettere e Arti. In seguito il re Umberto I lo nominò cavaliere della Corona d’Italia e gli donò la medaglia d’oro della Società Geografica Italiana.

Ripartito per l'Africa l'anno successivo, nel dicembre del 1881 intraprese la sua ultima spedizione dove contrasse le febbri che lo portarono in breve alla morte.

Oggi a Lucca Carlo Piaggia è ricordato all'interno del Loggiato Pretorio di piazza San Michele con un busto e una lapide dedicati alla sua memoria.